連續(xù)制造的高效、質(zhì)量穩(wěn)定、靈活、自動(dòng)化程度高、安全、能耗低等優(yōu)勢(shì)使其成為制藥行業(yè)生產(chǎn)技術(shù)發(fā)展的趨勢(shì)。

7月27日人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)議（簡稱ICH）發(fā)布消息ICH Q13《原料藥與制劑的連續(xù)制造》到達(dá)第二階段即對(duì)公眾發(fā)布及征詢意見階段。

ICH Q13指南的發(fā)布對(duì)于制藥行業(yè)來具有重要的意義，是繼美國FDA 2019 年 2 月發(fā)布的《連續(xù)制造的質(zhì)量考量》指南草案后適應(yīng)性更廣泛的指導(dǎo)性文件，必將加速連續(xù)制造工藝的規(guī)范性管理。

指南以及其中涉及原則適用范圍非常廣泛：

· 化學(xué)物質(zhì)和治療蛋白質(zhì)的原料藥和藥品的連續(xù)制造（CM）

· 新產(chǎn)品（如新藥、仿制藥、生物仿制藥）的CM

· 現(xiàn)有產(chǎn)品批量生產(chǎn)到CM的轉(zhuǎn)換

· 原則也適用于其他生物/生物技術(shù)

指南主要分為兩大部分

第一部分為指南正文，是關(guān)于藥物成分和藥品連續(xù)制造的科學(xué)方法和監(jiān)管的基本考慮。包括:

· CM的概念（重申了CM的定義、模式以及CM中批次的定義）

· 科學(xué)方式的工藝過程控制策略、生產(chǎn)規(guī)模變化以及連續(xù)工藝驗(yàn)證法規(guī)方面的考慮

· 法規(guī)監(jiān)管方面考量及關(guān)注（工藝描述、批次說明、工藝模型、藥物成分和藥品的穩(wěn)定性、從批生產(chǎn)工藝轉(zhuǎn)化為連續(xù)生產(chǎn)工藝、工藝驗(yàn)證、制藥質(zhì)量體系、生命周期管理、在通用技術(shù)文件(CTD)中提交連續(xù)制造的特定信息）

第二部分是附錄，包括四種不同場景(化學(xué)原料藥、制劑藥、治療用蛋白質(zhì)藥物成分以及綜合原料藥和制劑藥)的舉例說明和對(duì)干擾管理的期望。

下面將主要提煉指南中與批生產(chǎn)不同的點(diǎn)以及CTD中如何提交關(guān)于CM工藝的特定信息

關(guān)于CM的批次概念。參考Q7的規(guī)定和原則，CM生產(chǎn)的批次大小可根據(jù)以下之一定義：

· 輸出產(chǎn)物的數(shù)量

· 輸入物料的數(shù)量

· 規(guī)定質(zhì)量流量下的運(yùn)行時(shí)間

同時(shí)指南也提到如果基于CM的原理和特點(diǎn)進(jìn)行科學(xué)論證，也可以考慮采用其他方法來定義批次。批次大小也可以定義為一個(gè)范圍。例如，可以通過定義最小和最大運(yùn)行時(shí)間來建立批次大小范圍。

按照指南要求CTD中應(yīng)說明：

· 確定批次大小的方法和建議的工業(yè)化生產(chǎn)批次大小或范圍

· 如果提出了范圍，則應(yīng)證明其合理性，并應(yīng)說明實(shí)現(xiàn)范圍的方法

可在藥物質(zhì)量管理體系（PQS）內(nèi)管理擬定批量范圍內(nèi)的批量變化。對(duì)超出批準(zhǔn)范圍的生產(chǎn)產(chǎn)量的任何批準(zhǔn)后變更，應(yīng)提供數(shù)據(jù)支持,并進(jìn)行適當(dāng)管理（即事先批準(zhǔn)或通知）

應(yīng)定義合適的定量指標(biāo)，以建立批次間的一致性和系統(tǒng)穩(wěn)健性。例如，當(dāng)批次大小由收集物料的數(shù)量定義時(shí)，應(yīng)考慮相對(duì)于每個(gè)批次收集物料的轉(zhuǎn)移物料數(shù)量

給定批次的實(shí)際預(yù)期尺寸應(yīng)在生產(chǎn)開始前確定，并應(yīng)根據(jù)PQS進(jìn)行管理

關(guān)于CM的工藝驗(yàn)證：

區(qū)域法規(guī)和指南中規(guī)定的CM工藝驗(yàn)證要求與批生產(chǎn)工藝相似。除了使用固定數(shù)量驗(yàn)證批次的傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證方法外，還可以使用連續(xù)工藝驗(yàn)證方法。

使用連續(xù)工藝驗(yàn)證方案時(shí)：

· 應(yīng)基于對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解、系統(tǒng)設(shè)計(jì)和總體控制策略證明使用連續(xù)過程驗(yàn)證方法合理性

· 應(yīng)持續(xù)監(jiān)控整體系統(tǒng)性能和物料質(zhì)量，以便收集實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)證明在運(yùn)行期間體系保持在受控狀態(tài)。檔案應(yīng)包含支持連續(xù)工藝驗(yàn)證以及提交的控制策略充分性的理由

· 當(dāng)使用連續(xù)工藝驗(yàn)證方法支持核心產(chǎn)品發(fā)布時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)有信心確定該驗(yàn)證活動(dòng)能夠支持商業(yè)化生產(chǎn)

指南規(guī)定CTD中需要提供的特定信息

ICH 專家工作組計(jì)劃2022 年 11月討論公眾反饋建議并簽署文件 , 將指南推進(jìn)到第 3 階段采納實(shí)施階段。

圖片來源ICH

中國國內(nèi)還沒有連續(xù)制造的法規(guī)。但是隨著國際相關(guān)法規(guī)的不斷完善以及國內(nèi)連續(xù)制造的不斷發(fā)展相信中國的立法已經(jīng)不遠(yuǎn)了。

ICH Q13的發(fā)布對(duì)于制藥企業(yè)既是機(jī)遇也是挑戰(zhàn)，提升自身實(shí)力和提高生產(chǎn)、質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)是企業(yè)與國際接軌贏得發(fā)展的必然之路。

說明：本文種有關(guān)ICH Q13指南的內(nèi)容說明均為原文翻譯，其中部分專業(yè)詞匯參考公眾號(hào)“識(shí)林"的翻譯，如有任何異議歡迎隨時(shí)聯(lián)系。

編者語：

ICH Q13的發(fā)布表明制藥CM的過程正在加速!康寧反應(yīng)器技術(shù)致力于推廣連續(xù)流技術(shù)的應(yīng)用，推進(jìn)連續(xù)化制造進(jìn)程。近二十年來我們積累了豐富的工藝開發(fā)經(jīng)驗(yàn)，擁有專業(yè)的連續(xù)流知識(shí)儲(chǔ)備，近百套多樣化的工業(yè)化客戶項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)和專業(yè)的工藝開發(fā)和工程應(yīng)用團(tuán)隊(duì)！康寧反應(yīng)器技術(shù)已經(jīng)為制藥CM時(shí)代的到來做好了充分的準(zhǔn)備!

我們呼吁@制藥人行動(dòng)起來，加入CM的行列！康寧愿攜手制藥同仁在連續(xù)制造的道路上不斷探索，助力制藥企業(yè)提高連續(xù)生產(chǎn)工藝開發(fā)以及工藝轉(zhuǎn)移的效率！

· 康寧生產(chǎn)和銷售系列微通道反應(yīng)器；

· 為客戶提供研發(fā)平臺(tái)整體方案，協(xié)助客戶進(jìn)行工藝篩選和工藝開發(fā)；

· 提供連續(xù)流微反應(yīng)技術(shù)培訓(xùn)及售后服務(wù)；

· 為客戶進(jìn)行研發(fā)工藝論證，提供工業(yè)化可行性方案；

· 為客戶定制工業(yè)化整體方案并加以實(shí)施；

· 為教育系統(tǒng)提供教學(xué)設(shè)備教師培訓(xùn)，提供合作交流機(jī)會(huì)；

· 為園區(qū)化工企業(yè)提供連續(xù)流技術(shù)培訓(xùn)；協(xié)助園區(qū)進(jìn)行本質(zhì)安全教育；

康寧與科技持續(xù)公司密切合作，打造化工、醫(yī)藥企業(yè)的研發(fā)和生產(chǎn)的前瞻性可持續(xù)創(chuàng)新技術(shù)。

康寧反應(yīng)器技術(shù)有著10年的工業(yè)化業(yè)績，積累了大量工藝開發(fā)及工程放大經(jīng)驗(yàn)，可有效地幫助客戶實(shí)現(xiàn)這一革命性創(chuàng)新帶來的價(jià)值。用心做反應(yīng)既是康寧微通道反應(yīng)器通道設(shè)計(jì)的寫照，更是康寧反應(yīng)器團(tuán)隊(duì)多年來堅(jiān)守的職業(yè)操守。