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提升消炎藥CRA-680收率的連續(xù)流反應技術

更新時間：2023-03-31      點擊次數：1831
　　CRA-680是治療炎癥疾病的有前景的藥物。它主要治療以Th2細胞（CRTH2）上表達的趨化劑受體同源分子為靶點的炎癥。
　　
　　其合成通常是以化合物碘吲哚（化合物3）和硼酸異喹諾酮酯（化合物4）經Suzuki–Miyaura偶聯反應得到化合物（化學物2），經水解后獲得。其中偶聯反應在經過多種條件篩選后，以Pd2(dba)3,tBu3P·HBF4,K3PO4，正丁醇以及水體系可獲得較高收率。
　　
　　該反應物料是一種三相混合物。包括兩種液體，除了作為固相存在的不溶性催化劑外，這兩種液相僅部分可混溶。反應需要非常快速的反應加熱和混合，這在釜式工藝中很難實現。
　　
　　釜式小試中還發(fā)現該反應需在加完物料后快速地升溫至70℃，其HPLC含量可達90%以上。進一步放大該偶聯反應至公斤級以上，特意選用加熱速度更快的蒸汽釜，最終收率僅有56%。通過HPLC分析，其中雜質5和雜質6較多，同時含有一些其他雜質，如雜質7，8，9。
　　

CRA-680的合成反應

 

　　放大實驗的失敗促使作者對偶聯反應進行了一次全面的重復實驗，如下表所示，結果表明：
　　
　　1、反應底物3和4在該催化劑及溶劑體系下，其穩(wěn)定性都大大降低；
　　
　　2、稍長時間的放置，均會發(fā)生明顯地降解；
　　
　　3、該反應須在反應底物迅速混合，快速升溫的情況下，才能達到較好的反應效果，如下表中的B4、B8和C2。
　　

釜式工藝下工藝參數的篩選

 

　　上述實驗結果表明，傳統的釜式反應器不適合該反應的放大。美國輝瑞公司研發(fā)部的科學家，將目光轉向了連續(xù)流反應技術，希望借助于連續(xù)流反應器技術高效傳質和換熱特點以及易于放大的特性，獲得較好收率。
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