在酸性條件下兩者都會(huì)過度反應(yīng)生成更穩(wěn)定的產(chǎn)物——Δ9-THC異構(gòu)化生成Δ8-THC，Δ8-iso-THC則進(jìn)一步反應(yīng)生成Δ4（8）-iso-THC。該步驟通常提供產(chǎn)物的混合物，其需要大量純化以獲得任何純產(chǎn)物。因此控制反應(yīng)停留時(shí)間對(duì)該反應(yīng)過程十分重要。

圖3. 釜式條件下反應(yīng)參數(shù)的篩選

• 實(shí)驗(yàn)研究表明，三氟化硼醚(BF3·OET2)作為CBD制取Δ9-THC的常用酸，在二氯甲烷溶劑中具有較好的轉(zhuǎn)化率和對(duì)Δ9-THC的選擇性；但是在甲苯溶劑中表現(xiàn)出對(duì)Δ8-THC較高的活性。

•  隨后作者探究了三氟甲磺酸酯和金屬氯化物的催化活性，發(fā)現(xiàn)三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)和AlCl3這兩類催化劑都表現(xiàn)出較好的轉(zhuǎn)化率和選擇性，其中發(fā)現(xiàn)了AlCl3比較特殊，因?yàn)橹皼]有報(bào)道用AlCl3從CBD中制備Δ9-THC。

• 接著作者探究了負(fù)載酸試劑的應(yīng)用，負(fù)載的試劑和催化劑有一個(gè)潛在的好處就是提純更簡單，結(jié)果表明與蒙脫土K10(MK10)和聚乙烯吡咯烷酮負(fù)載三氟化硼(PVP-BF3)的使用能顯著提升反應(yīng)活性，獲得了較好的轉(zhuǎn)化率和選擇性。

接下來，作者研究了在連續(xù)流中的工藝條件，從批量篩選中選出了5種反應(yīng)效果較佳的酸：MK10、PVP-BF3、BF3·Et2O、TMSOTf和AlCl3。

 

3.1固定床連續(xù)流研究

對(duì)于負(fù)載酸催化劑MK10和PVP-BF3，作者采用固定床連續(xù)流構(gòu)型。

圖4. 固定床流動(dòng)配置

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，負(fù)載型酸催化劑沒有表現(xiàn)出足夠的穩(wěn)定性，反應(yīng)性能會(huì)隨著時(shí)間的變化而下降，固體酸的失活是限制其合成應(yīng)用的一個(gè)重要缺點(diǎn)。

 

3.2 雙進(jìn)料連續(xù)流研究

對(duì)于BF3·Et2O、TMSOTf和AlCl3催化劑，作者采用雙進(jìn)料連續(xù)流裝置.

 

圖5. 雙進(jìn)料連續(xù)流配置

 

研究表明：

（1）在連續(xù)流中，BF3·Et2O催化劑的性能沒有得到顯著提升；

（2）對(duì)于TMSOTf，通過控制停留時(shí)間，在室溫下2分鐘停留時(shí)間內(nèi)Δ8-THC的選擇性可以達(dá)到91%，收率達(dá)到98%；

（3）通過優(yōu)化AlCl3的當(dāng)量，發(fā)現(xiàn)提高反應(yīng)溫度，在0.2當(dāng)量的AlCl3下可以獲得良好的性能，在37℃和18分鐘停留時(shí)間下，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率>99%，Δ9-THC的選擇性為92%。

研究小結(jié)

• 作者開發(fā)了從CBD的酸催化分子內(nèi)環(huán)化，高收率制備δ9-THC和δ8-THC的連續(xù)流新方法；

• 利用連續(xù)流技術(shù)精確控制反應(yīng)參數(shù)，大大提高了反應(yīng)的選擇性和收率；

• 該方法克服了傳統(tǒng)的合成方法會(huì)產(chǎn)生難以純化的混合物的問題，就有良好的應(yīng)用前景。