奧地利格拉茨大學(xué)化學(xué)研究所、連續(xù)流合成與加工中心（CCFLOW）研究中心制藥工程股份有限公司（RCPE）Kappe教授團(tuán)隊(duì)和Lonza先進(jìn)化學(xué)技術(shù)團(tuán)隊(duì)的科學(xué)家，介紹了一種連續(xù)化精確調(diào)控四氟化硫的脫氧氟化方案，該方案提高了反應(yīng)收率和立體選擇性、降低了爆炸風(fēng)險(xiǎn)和生產(chǎn)成本。

接下來(lái)請(qǐng)和小編一起看看作者如何通過(guò)連續(xù)流調(diào)控四氟化硫進(jìn)行脫氧氟化反應(yīng)。

在SF₄連續(xù)氟化反應(yīng)裝置中，SF₄和N₂兩路氣體物料通過(guò)氣體鋼瓶連接質(zhì)量流量計(jì)精確控制，底物、堿和溶劑等液體物料通過(guò)注射泵進(jìn)料，物料在T形接頭中混合并在加熱的管道中反應(yīng)，反應(yīng)液經(jīng)過(guò)在線(xiàn)核磁的流動(dòng)樣品池進(jìn)行實(shí)時(shí)核磁監(jiān)測(cè)。

與間歇式高壓反應(yīng)釜相比，該裝置的顯著特點(diǎn)是:

• 氣液兩相物料在通過(guò)裝有疏水膜的分離器在線(xiàn)分離;

• 液相物料取樣時(shí)通過(guò)氫氧化鈉水溶液淬滅;

• 氣相物料通過(guò)裝有氫氧化鈉水溶液的洗氣瓶吸收;

• 反應(yīng)體系封閉，可以防止SF4潮解引起的腐蝕問(wèn)題。

作者首先以苯乙醇為底物對(duì)脫氧氟化過(guò)程進(jìn)行了研究，測(cè)試了不同的溶劑、原料濃度、反應(yīng)溫度、SF₄和堿的當(dāng)量、反應(yīng)停留時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響。

在50℃、4.6分鐘反應(yīng)停留時(shí)間、1當(dāng)量SF4條件下，產(chǎn)物的分離收率可達(dá)83%。

在優(yōu)選工藝條件下，作者對(duì)不同的醇羥基底物進(jìn)行了脫氧氟化反應(yīng)的研究。

上圖中產(chǎn)物（2i~2l）的高分離收率表明該氟化工藝對(duì)Cbz、Bz、Boc等保護(hù)基有很好的化學(xué)兼容性。以L(fǎng)-1r（L-乳酸甲酯）為反應(yīng)底物，經(jīng)氟化之后可以得到高純度的產(chǎn)物D-2r，分離收率81%，ee值99%，表明了該脫氧氟化工藝是構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的S_N2過(guò)程。

以不同的醛為底物進(jìn)行脫氧氟化之后得到二氟代產(chǎn)物，帶有給電子基團(tuán)的芳醛底物（4-甲氧基苯甲醛）可以得到定量收率的產(chǎn)物。

以不同的羧酸為底物進(jìn)行脫氧氟化之后得到酰氟產(chǎn)物，帶有給電子基團(tuán)的羧酸底物均可以得到很高收率的產(chǎn)物。

桌上型核磁被用于該脫氧氟化工藝的在線(xiàn)監(jiān)測(cè)，帶有壓力的反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)核磁內(nèi)部的PFA流動(dòng)樣品池進(jìn)行核磁分析。

a）為氟化試劑SF₄和內(nèi)標(biāo)物三氟甲苯在溶劑中的氟譜以及底物3a（苯丙醛）經(jīng)脫氧氟化所得反應(yīng)液的氟譜對(duì)比圖；

b）為不通反應(yīng)條件下核磁在線(xiàn)監(jiān)測(cè)與氣相色譜離線(xiàn)檢測(cè)的對(duì)比圖；

c)  對(duì)應(yīng)圖b中不同的反應(yīng)條件。