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脫氧氟化試劑的連續(xù)流合成實(shí)驗(yàn)探索

更新時(shí)間：2024-09-13 點(diǎn)擊次數(shù)：1785

　　四氟化硫是二乙胺基三氟化硫（DAST）的前驅(qū)體，其自身也是一種高效的脫氧氟化試劑，可以將醇、醛、酮和羧酸分別轉(zhuǎn)化為-F、-CHF2、-CF2-、和-CF3或-COF。由于四氟化硫的低沸點(diǎn)、高毒性等理化性質(zhì)，在釜式工藝中經(jīng)常需要過(guò)量使用。

連續(xù)流DAST氟化與SF4氟化

　　奧地利格拉茨大學(xué)化學(xué)研究所、連續(xù)流合成與加工中心（CCFLOW）研究中心制藥工程股份有限公司（RCPE）Kappe教授團(tuán)隊(duì)和Lonza先進(jìn)化學(xué)技術(shù)團(tuán)隊(duì)的科學(xué)家，介紹了一種連續(xù)化精確調(diào)控四氟化硫的脫氧氟化方案，該方案提高了反應(yīng)收率和立體選擇性、降低了爆炸風(fēng)險(xiǎn)和生產(chǎn)成本。

　　SF4連續(xù)氟化反應(yīng)系統(tǒng)

　　在SF4連續(xù)氟化反應(yīng)裝置中，SF4和N2兩路氣體物料通過(guò)氣體鋼瓶連接質(zhì)量流量計(jì)精確控制，底物、堿和溶劑等液體物料通過(guò)注射泵進(jìn)料，物料在T形接頭中混合并在加熱的管道中反應(yīng)，反應(yīng)液經(jīng)過(guò)在線(xiàn)核磁的流動(dòng)樣品池進(jìn)行實(shí)時(shí)核磁監(jiān)測(cè)。

用于醇、醛和羧酸脫氧氟化的連續(xù)流動(dòng)裝置

　　與間歇式高壓反應(yīng)釜相比，該裝置的特點(diǎn)是：

　　1、氣液兩相物料在通過(guò)裝有疏水膜的分離器在線(xiàn)分離；

　　2、液相物料取樣時(shí)通過(guò)氫氧化鈉水溶液淬滅；

　　3、氣相物料通過(guò)裝有氫氧化鈉水溶液的洗氣瓶吸收；

　　4、反應(yīng)體系封閉，可以防止SF4潮解引起的腐蝕問(wèn)題。

　　SF4應(yīng)用于連續(xù)脫氧氟化反應(yīng)

　　1、苯乙醇為底物：首先以苯乙醇為底物對(duì)脫氧氟化過(guò)程進(jìn)行了研究，測(cè)試了不同的溶劑、原料濃度、反應(yīng)溫度、SF4和堿的當(dāng)量、反應(yīng)停留時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響。

苯乙醇脫氧氟化反應(yīng)的連續(xù)流工藝優(yōu)化

　　在50℃、4.6分鐘反應(yīng)停留時(shí)間、1當(dāng)量SF4條件下，產(chǎn)物的分離收率可達(dá)83%。

　　2、不同的醇羥基底物：在優(yōu)選工藝條件下，作者對(duì)不同的醇羥基底物進(jìn)行了脫氧氟化反應(yīng)的研究。

不同的醇羥基底物脫氧氟化反應(yīng)的研究

　　上圖中產(chǎn)物（2i~2l）的高分離收率表明該氟化工藝對(duì)Cbz、Bz、Boc等保護(hù)基有很好的化學(xué)兼容性。以L(fǎng)-1r（L-乳酸甲酯）為反應(yīng)底物，經(jīng)氟化之后可以得到高純度的產(chǎn)物D-2r，分離收率81%，ee值99%，表明了該脫氧氟化工藝是構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的SN2過(guò)程。

　　3、不同的醛為底物：以不同的醛為底物進(jìn)行脫氧氟化之后得到二氟代產(chǎn)物，帶有給電子基團(tuán)的芳醛底物（4-甲氧基苯甲醛）可以得到定量收率的產(chǎn)物。

不同的醛底物脫氧氟化反應(yīng)的研究

　　4、不同的羧酸為底物：以不同的羧酸為底物進(jìn)行脫氧氟化之后得到酰氟產(chǎn)物，帶有給電子基團(tuán)的羧酸底物均可以得到很高收率的產(chǎn)物。

不同的羧酸底物脫氧氟化反應(yīng)的研究

　　桌上核磁對(duì)氟化反應(yīng)進(jìn)行在線(xiàn)監(jiān)測(cè)

　　桌上型核磁被用于該脫氧氟化工藝的在線(xiàn)監(jiān)測(cè)，帶有壓力的反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)核磁內(nèi)部的PFA流動(dòng)樣品池進(jìn)行核磁分析。

在線(xiàn)桌上型核磁反應(yīng)監(jiān)測(cè)

　　1、為氟化試劑SF4和內(nèi)標(biāo)物三氟甲苯在溶劑中的氟譜以及底物3a（苯丙醛）經(jīng)脫氧氟化所得反應(yīng)液的氟譜對(duì)比圖；

　　2、為不通反應(yīng)條件下核磁在線(xiàn)監(jiān)測(cè)與氣相色譜離線(xiàn)檢測(cè)的對(duì)比圖；

　　3、對(duì)應(yīng)圖b中不同的反應(yīng)條件。

　　有機(jī)氟化合物在有機(jī)化學(xué)，特別是藥物合成中至關(guān)重要。藥物化學(xué)家經(jīng)常會(huì)將碳氟鍵引入藥物分子以調(diào)節(jié)其代謝穩(wěn)定性和藥理作用。至2023年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的23個(gè)小分子藥物中有8個(gè)是氟化物。

　　通過(guò)連續(xù)合成應(yīng)用四氟化硫的優(yōu)點(diǎn)非常顯著：（1）加壓條件下提高氣體溶解度并優(yōu)化四氟化硫利用率；（2）通過(guò)條件強(qiáng)化提高了反應(yīng)的時(shí)空收率；（3）在線(xiàn)淬滅未反應(yīng)的活性氣體使工藝本質(zhì)更安全。